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II étude de pratiques communes pour la fabrication et la validation de microarray Les données d'expression génique des microarrays sont appliquées pour calculer les paramètres finaux précliniques et cliniques, mais la fiabilité de ces prédictions est établie. Dans la tâche MAQC II, 36 équipes indépendantes ont analysé six ensembles de données de microarray pour générer des modèles prédictifs pour classer un échantillon concernant l'un des 13 points d'extrémité indiquant la toxicité pulmonaire ou hépatique chez les rongeurs, ou des cancers de la poitrine, beaucoup de myélome ou de neuroblastome chez l'homme . Dans l'ensemble, les modèles ont été construits en utilisant de nombreux mélanges de méthodes analytiques. Les équipes ont généré des modèles prédictifs ne connaissant pas la signification biologique de certains paramètres et, Pour imiter la réalité clinique, Testé les modèles sur les données qui n'étaient pas utilisées pour la formation. Nous avons constaté que la performance du modèle dépendait largement du point final et des compétences de l'équipe et que Différentes approches ont généré des modèles de performance similaire. Les conclusions et les règlements du MAQC II devraient être utiles aux organismes de réglementation, aux comités d'étude et aux chercheurs indépendants qui évaluent les méthodes d'analyse globale de l'expression des gènes. Les volumes (1 ordonnent les étapes de l'enquête). L'étape 11 indique quand les ensembles de données de formation et de validation ont été échangés pour répéter les étapes 4. Voir le texte principal pour la description de chaque étape. Tous les efforts ont été faits pour garantir l'indépendance totale des ensembles de données de validation Ensembles de formation. Chaque modèle est caractérisé par plusieurs facteurs de modélisation et sept paramètres de performance de validation corporelle et mentale (Tableaux supplémentaires 1 et 2). Les nombreux facteurs de choix incluent: (Nous) Code de risque, (ii) Code de configuration des ressources, (iii) La politique de point de terminaison; (iv) Synopsis et normalisation; (v) Mettre en évidence une grande variété de méthodes; (vi) En ce qui concerne les fonctionnalités utilisées; (vii) Algorithme de groupe; (viii) Méthode d'enlèvement d'effet discontinu; (ix) Type d'affirmation interne; (Heures) Nombre d'itérations d'admission interne. Des mesures sont également fournies pour les résultats d'admission interne. (Une valeur significative) Vitesse de 18 060 modèles qui ont été validés avec des données d'approbation aveuglées. (W) Show de 13 modèles candidats. R, coefficient de lien Pearson; M, connecté aux modèles. Les modèles de candidats avec des valeurs de conjectures binaires et continues sont marqués comme des cercles et des carrés, Respectivement, et l'estimation d'erreur conventionnelle a été obtenue en utilisant 500 fois le rééchantillonnage avec l'ensachage des résultats de prédiction de chaque modèle. (K) Les mouvements de soumission des valeurs de MCC de tous les modèles pour chaque point final dans l'action de validation interne (Gauche, Rose) et étrangère (Properly, Earth-friendly). Les points d'extrémité H plus L (Sexe des personnes atteintes) sont inclus comme contrôles convaincus et les points d'extrémité I et M (Au hasard assigné les classeurs de classe d'étude) En tant que témoins préjudiciables. Les boîtes tirent les percentiles de 25% et 75%, et les moustaches révèlent le fait que les percentiles de 5% et 95%. Prix ​​3: Capacités, évalué à l'aide de MCC, Parmi les plus grands modèles proposés par les 17 équipes d'analyse de données (DAT) qui ont analysé les 13 points finaux dans l'expérience unique de validation de la formation. La valeur moyenne de MCC pour un point final, associée au niveau de prévisibilité du point final, était considérable en fonction des valeurs des 17 équipes d'analyse de données. La valeur moyenne de MCC pour une équipe d'exploration de données, associée à la maîtrise de l'équipe dans le développement de modèles prédictifs, a été évaluée en fonction des valeurs des 11 paramètres non aléatoires (Élimination des contrôles négatifs I et M). Les boîtes rouges parlent de modèles de candidats. Le manque de boîte rouge dans un point final suggère que le modèle candidat a été développé par une équipe d'analyse de données qui n'a pas analysé les 13 points finaux. (Tout type de majeur) Les modèles à effet aléatoire du total de validation externe (MCC) ont été développés pour estimer une composante de variance distincte pour chaque facteur de modélisation et plusieurs amitiés sélectionnées. Les composantes de variance estimées ont ensuite été divisées par leur total comme moyen de comparer la proportion de variabilité expliquée par chaque facteur de modélisation. Le code final contribue le plus à la variabilité de la validation externe tout autour. (F) Les parcelles BLUP des facteurs apparentés ayant une proportion de variation supérieure à 1% dans a. Abréviations des points de terminaison (Tox, accumulation préclinique, BR, cancers mammaires, millimètres, une variété de myélome, NB, Neuroblastome). Les points d'extrémité H et L sont le sexe d'un homme. Abréviations de normalisation de sommation (GA, formule génétique, RMA, étude multichip robuste). Abréviations de l'algorithme de catégorie (ANN, réseau de neurones faux, N ', test discriminant, plan, forêt de chance, GLM, modèle linéaire général, voisin le plus proche de KNN, Logistique, régression logistique, centimètres cubes, probabilité maximale, NB, Na Bayes, nord Caroline, Centre de centre suivant, Motifs partiels minimaux, RFE, ressourcement récursif, SMO, marketing minimal séquentiel, SVM, machine de vecteur de programme, bois dur, arbre d'évaluation). Une exigence supplémentaire est la création de modèles prédictifs d'expression génique multivariés précis et reproductibles , Également appelés classificateurs. De tels modèles prennent des données d'expression génétique d'un patient comme intrants et la production produit une conjecture d'un résultat cliniquement pertinent pour ce patient. Par la suite, la deuxième phase de la mission (MAQC II) s'est consacrée à ces modèles prédictifs18 , Étudier à la fois comment ils sont développés et comment ils sont considérés. Pour un ensemble de données de microarray, de nombreuses approches de calcul peuvent être suivies pour développer des modèles prédictifs et être Imitez l'effort sexuel futur de ces modèles. Comprendre les points forts et les limites de ces diverses approches est essentiel à la formulation de lignes directrices pour l'utilisation sûre et efficace de ray ban aviator mirror taille 62 données génomiques précliniques et cliniques. Bien que précédemment utilisé de manière judicieuse, comparé et évalué des étapes individuelles dans le processus de développement de modèle19, aucun travail créé antérieurement n'a été utilisé. Pour nous être familiarisés avec, nous avons largement évalué les pratiques actuelles de la communauté sur la fabrication et la validation de modèles prédictifs à base de microarray. Les données d'expression des gènes à base de microarray et les modèles de prédiction sont de plus en plus soumis par l'industrie réglementée à la FDA pour soutenir les produits médicaux et les applications de test20. À titre d'exemple, les tests de microarray d'expression génétique qui ont été autorisés par la FDA comme tests de diagnostic incluent le microarray Agendia MammaPrint pour évaluer le pronostic de métastases à distance chez les patients atteints de cancer du sein21, 22 et le Test Pathwork Tissue of Origin pour évaluer le degré de similarité des Le profil d'expression de l'ARN dans une tumeur du patient à celle dans une base de données d'échantillons de tumeurs pour lesquels le fondement de la tumeur est connu23. Les données d'expression génique ont également servi de base à la réalisation de tests diagnostiques basés sur la PCR, tels que le test xDx Allomap pour la détection du rejet des transplantations cardiaques24. Les utilisations possibles des données d'expression des gènes sont vastes et incluront le diagnostic, la reconnaissance précoce (Test), la surveillance de l'évolution de la maladie, l'évaluation des risques, la prédiction, la représentation des produits médicaux complexes et la prédiction de la réponse au traitement (pour une sécurité ou une efficacité). L'intention des marques de drogue ou d'appareil. La capacité de générer des modèles de manière reproductible est un point essentiel du développement du modèle prédictif. Le manque de cohérence dans la génération de classificateurs à partir de données librement disponibles est problématique et peut être dû à un certain nombre de facteurs, y compris une annotation insuffisante, des identificateurs cliniques rudimentaires, des erreurs de codage et / ou un mauvais usage de la méthodologie25, 26. Identifiez des exemples dans la littérature des classificateurs Dont la performance ne peut pas être reproduite sur des ensembles de données indépendants en raison de la mauvaise conception de l'étude27. Faible qualité des données et / ou la rareté de la validation croisée de toutes les étapes de développement du modèle28, 29. Chacun des problèmes peut contribuer à un certain niveau de scepticisme au sujet des réclamations de performance Niveaux atteints par les classificateurs à base de microarray. Études antérieures sur la reproductibilité des classificateurs basés sur les microarray, avec pratiquement aucune exception30, 31, ont été limitées à des études de simulation ou à une reanalyse dans les résultats publiés. Très souvent, les rapports de recherche de benchmarking publiés ont divisé les ensembles de données au hasard, et ont utilisé une partie pour la formation et l'autre pour l'admission. Cette conception suppose que le démarrage et les ensembles de validation sont réalisés par un échantillonnage impartial d'un grand nombre d'humains humains homogènes d'échantillons. Pour le, les spécimens dans les études sont généralement accumulés au cours des années et il peut y avoir un changement dans la population de patients participants et aussi dans les méthodes utilisées pour assigner l'état de la maladie en raison de l'évolution des normes de pratique. Il pourrait y avoir des effets discontinus en raison des variations de temps dans l'analyse des tissus ou en raison de méthodes distinctes de collecte et de traitement des échantillons dans différents centres médicaux. De ce fait, les échantillons étaient basés sur des populations de patients séquentiellement accumulées, comme cela a été le cas dans le MAQC II pour mimer la réalité clinique. Lorsque la première cohorte est utilisée pour développer des modèles prédictifs et que les patients subséquents sont en cours de validation, ils peuvent différer les uns des autres de multiples façons Influencent les performances de prédiction. Le projet MAQC II a permis d'évaluer ces sources de biais dans la conception de l'étude en construisant des ensembles de formation et de validation à différents moments, en échangeant les ensembles de tests et de formations et en utilisant également des données provenant de divers cas précliniques et cliniques. Les objectifs de MAQC II étaient de rechercher des approches dans le développement du modèle génomique afin de pouvoir comprendre les sources de variabilité dans la performance de la prédiction et d'évaluer les influences de la puissance du signal dans les données. En fournissant les mêmes ensembles de données à de nombreuses organisations pour l'analyse, mais en ne réduisant pas leurs protocoles d'analyse de données, le projet a permis d'évaluer dans quelle mesure, si un résultat spécifique, les résultats utilisent l'équipe qui effectue l'analyse. Cela contraste avec les études de benchmarking précédentes qui ont généralement été menées par un seul laboratoire. L'inscription à de nombreuses organisations a également permis de tester de nombreuses approches plus que ce qui serait pratique pour une seule équipe. MAQC II s'efforce également de produire de bonnes lignes directrices sur la pratique de la modélisation, en s'appuyant sur une large collaboration internationale d'experts et les leçons apprises dans l'effort peut-être inégalé de développer et d'évaluer les classificateurs génomiques pour prédire une variété d'extrémités de divers ensembles de données. Le MAQC II est un projet de recherche collaboratif auquel comprennent les participants de la FDA, d'autres ministères, du segment et du milieu universitaire. Cet article décrit la structure MAQC II et la conception d'essai et d'erreur et résume les principales conclusions et résultats clés du consortium, dont les membres ont beaucoup appris sur le chemin. Les directives qui en résultent sont générales et ne doivent pas être interprétées comme des propositions spécifiques de la FDA pour les soumissions réglementaires. Génération d'un compendium unique de modèles de prédiction Le consortium MAQC II a été conçu dans le but principal d'examiner les pratiques d'augmentation de modèle pour générer des classificateurs binaires dans deux types d'ensembles de données, chirurgicaux pré-chirurgicaux et professionnels (tableaux supplémentaires 1 et 2). Pour ce faire, le chef de projet a publié six ensembles de données contenant 13 points de terminaison précliniques et cliniques codés A à M (Plate-forme 1). À 36 équipes d'analyse de données volontaires représentant les universités, l'industrie et les entreprises gouvernementales (deuxième tableau 3). Les points d'extrémité ont été codés de manière à cacher le private de deux points de terminaison de contrôle négatifs (Endpoints I et donc M, pour lesquels les étiquettes de classe ont été assignées au hasard et ne sont pas attendues par les données microarray) Et deux points d'extrémité sûrs de contrôle (Endpoints H et en conséquence L , Du sexe des patients, ce qui est très attendu par les données microarrays). Les points d'extrémité d'un autre, B et C ont testé les capacités de l'équipe à calculer la toxicité des agents chimiques dans les modèles de poumon et de foie de rongeurs. Les points d'extrémité restants ont été prévus à partir des ensembles de données de microarray de patients humains cliniquement déterminés pour avoir un cancer du sein (D et par conséquent E), plusieurs myélomes (F et donc G) Alternativement neuroblastome (J et en plus K). Pour les séries de données sur le myélome à plusieurs couches et les neuroblastomes, les points de terminaison se sont rencontrés pour la survie de l'événement libre (Schéma abrégé), ce qui signifie un manque de malignité ou de maladie répétée, et une urgence globale (OS abrégé) Même en poursuivant 730 jours (pour une variété de myélome) Ou un programme de diagnostic ou un programme de post-traitement de 900 jours (pour travailler avec neuroblastome). Pour le cancer de la poitrine, les points d'extrémité ont un statut de récepteur des œstrogènes avocats, un marqueur d'analyse commun de ce type de cancer (Abrégé et la prospérité du traitement impliquant la chimiothérapie suivie d'une résection chirurgicale d'une tumeur (abrégé La signification biologique des paramètres de contrôle était connue Uniquement au chef de projet et non révélé aux participants au projet jusqu'à ce que tous les processus de développement de modèle et de validation externe aient été finis. Pour évaluer la reproductibilité des modèles développés par une équipe d'analyse de données pour un ensemble de données donné, nous avons demandé aux équipes de soumettre des modèles à partir de deux étapes d'études. À partir de votre première étape (ci-après appelée l'expérience), chaque équipe a construit des modèles de conjecture pour jusqu'à 13 points d'extrémité codés différents en utilisant six ensembles de données de formation. Les modèles ont été contre un ajustement supplémentaire, ont été soumis au consortium et ont ensuite été testés sur un ensemble de données de validation aveugle qui n'était pas disponible pour les équipes d'analyse pendant la formation. Deuxième étape de l'intérieur (reconnu l'expérience), les équipes ont répété le processus de construction et de validation du modèle en formant des modèles sur un ensemble de validation original et en les validant à l'aide d'un ensemble d'apprentissage par écran. Pour simuler le processus de prise de décision potentiel pour l'évaluation d'un classificateur basé sur microarray, nous configurons un processus pour chaque groupe pour recevoir des données de formation avec des points d'extrémité codés, Proposer un processus d'analyse de données (DAP) Avec une analyse exploratoire, Recevoir des commentaires sur le protocole puis effectuer L'analyse et l'admission (figure 1). Les protocoles d'analyse ont été examinés en interne par d'autres joueurs de MAQC II (au moins deux testeurs par protocole) et par des membres du Groupe de travail sur la biostatistique de la MAQC II (RBWG), une équipe de la FDA et de l'industrie, y compris des biostatisticiens et d'autres personnes ayant un vaste modèle de construction compétence. Les équipes ont été invitées à réviser leurs protocoles pour donner leur avis aux évaluateurs, mais chaque équipe a finalement été considérée concernant son propre protocole d'analyse et l'incorporation des commentaires des examinateurs n'était pas obligatoire (voir Méthodes en ligne pour plus d'informations). Les chiffres (1 ordonnent les étapes de comparaison. L'étape 11 indique quand les ensembles de données de formation et de validation exclusifs ont été échangés pour répéter les étapes 4 Voir le texte principal pour la description de chaque étape. Tous les efforts ont été faits pour garantir l'indépendance totale des ensembles de données de validation de Les ensembles de formation. Chaque modèle est caractérisé par plusieurs facteurs de modélisation et sept paramètres de performance de validation externe et interne (tableaux auxiliaires 1 et 2). Les facteurs incluent: (Authored) Code de réseau; (ii) code de l'information personnelle, (iii) (Vi) Méthode d'option de fonctionnalité; (vi) Associé aux fonctionnalités utilisées; (vii) Algorithme de distinction; (viii) Méthode de débardage d'effet de lot; (ix) Type d'affirmation interne; Aussi (Par) Nombre d'itérations d'admission interne. Des mesures sont également fournies pour les résultats d'admission interne. Nous avons assemblé deux grandes tables dès les premières expériences et swap (Tables auxiliaires 1 et 2, Respectivement) contenant un résumé concernant les algorithmes et les étapes analytiques, ou les facteurs utilisés pour construire chaque modèle ainsi que de chaque modèle. La performance interne mesure la capacité du modèle à classer les échantillons d'éducation, sur la base d'exercices d'accord croisé. La performance externe mesure l'installation du modèle pour classer les données de validation indépendantes aveugles. Ces types de tableaux contiennent des données sur les modèles. Ici, nous rapportons les performances basées sur MCC car il est informatif lorsque la distribution des deux classes dans un ensemble de données est fortement faussée et parce qu'il est possible de calculer et était disponible pour tous les modèles. Les valeurs de MCC par +1 à +1 indiquent une prédiction parfaite (c'est certainement, tous les échantillons classés correctement et aucun mal), 0 indique une conjecture aléatoire et indique une conjecture inverse parfaite. Les 36 équipes d'analyse ont appliqué de nombreuses alternatives différentes selon chaque facteur de modélisation pour le développement de modèles (Tableau supplémentaire 4) Concernant 17 méthodes de résumé et de normalisation, Neuf débris d'effets par lots, 33 comportent des méthodes multitude (entre 1 et incorporations), 24 algorithmes de distinction et six validation interne Méthodes. Une telle diversité suggère que les pratiques courantes de la ville sont bien représentées. Ces tables tout compris représentent une ressource unique. Les résultats qui suivent décrivent les efforts d'exploration de données pour rechercher le potentiel et les limites des pratiques actuelles pour l'élaboration et la validation de modèles de prédiction d'expression génique. Le total dépend du point final et peut être estimé pendant l'entraînement. Comme d'autres efforts antérieurs, la conception de l'étude de MAQC II a fourni les étapes nécessaires pour évaluer la performance de nombreuses approches de modélisation différentes sur un ensemble de données de validation externes aveuglantes cliniquement réalistes. Cela est particulièrement important à la lumière des utilisations cliniques ou précliniques prévues des classificateurs qui sont construites en utilisant des ensembles de données initiales et validées pour approbation réglementaire, et devraient ensuite prévoir avec précision des échantillons prélevés dans des conditions diverses, peut-être des mois ou des années plus tard. Pour évaluer la crédibilité des estimations de performance dérivées lors de la formation du modèle, nous avons comparé les performances sur l'ensemble de données de formation interne avec la performance sur l'ensemble de données de validation externe pour chacun des 18 060 modèles dans l'expérience réelle (figure 2a). Les modèles sans métadonnées complètes n'ont pas été inclus dans l'analyse. (One) Motion de 18 060 modèles qui ont été validés avec des données d'approbation aveuglées. (N) Exécution de 13 modèles candidats. R, coefficient de connexion Pearson; D, associé à des modèles. Les modèles de candidats avec des valeurs de conjectures binaires et continues sont marqués comme des cercles et des carrés, respectivement, et l'estimation commune des erreurs a été obtenue en utilisant 500 fois le rééchantillonnage avec l'ensachage des résultats de prédiction de chaque modèle. (Chemical) Le service monétaire quotidien des valeurs MCC de tous les modèles pour chaque point final dans l'effort sexuel interne (Positionné, Taché) et Extérieur (Proper, Golf green). Points de terminaison H en plus L (Sexe des personnes atteintes) Sont inclus comme des contrôles et des points d'extrémité agréables I et M (Au hasard assigné des classeurs de classe) En tant que témoins malsains. Les boîtes signalent les lunette ray ban aviator taille 62 percentiles de 25% et 75%, et les moustaches signifient les percentiles de 5% et de 95%. Nous avons sélectionné 13 modèles parmi le meilleur modèle pour chaque point final, avant l'acceptation externe. Nous avons eu besoin que chaque équipe d'analyse nomme un modèle pour chaque point final, ils ont analysé et nous avons sélectionné un candidat de ces nominations pour chaque point final. Nous avons observé une corrélation plus élevée entre les estimations de la performance corporelle et mentale en termes de MCC pour les modèles candidats sélectionnés (R égal à 0,951, M = 13, figure 2b) Que pour tout ensemble de modèles (R égal à 0,840, M = 18 060, Fig. 2a), suggérant que l'examen étendu par les pairs des protocoles d'analyse a pu éviter de sélectionner des modèles que vous pourriez finir par des prédictions moins fiables dans la validation externe. Malgré cela, même pour les modèles de campagne sélectionnés à la main, il existe un biais notable dans le spectacle estimé à partir de la validation interne. Ce qui peut être, la performance de validation interne est supérieure à la performance de validation externe pour la plupart des points d'extrémité (figure 2b). D'autre part, pour certains points d'évaluation et pour certaines méthodes ou équipes de construction de modèles, les corrélations de performance corporelle et mentale étaient plus modestes, comme décrit dans les sections suivantes. Pour évaluer si certains points d'extrémité pourraient être plus prévisibles que d'autres et pour calibrer les performances par rapport aux bons et négatifs points de contrôle, nous avons évalué tous les achats générés pour chaque point final (figure 2c). Nous avons observé une dépendance claire de la fonctionnalité de prédiction sur le point final. À titre d'exemple, les points d'extrémité g (score de nécrose de foie de rats abordés avec hepatotoXicants), I (statut des récepteurs des œstrogènes du cancer des patients mammaires), depuis H et en plus L (Sexe du myélome multiple et du neuroblastome en particulier, Respectiv

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